青霉素诞生史:人有时候会发现自己并未寻找的东西

发布: | 发布时间:2020-01-15,星期三 | 阅读:127

史蒂夫·帕克

本文摘选自《DK医学史》,[英]史蒂夫·帕克/著,李虎/译,中信出版集团|新思文化2019年出版,已获出版社授权。 

大多数医学发现是科学家和医生团队兢兢业业、详尽研究的成果。但医学史上最重大的突破之一,却出于偶然。

1928年,苏格兰医学研究员亚历山大·弗莱明结束假期回到他异常寒冷、凌乱的实验室,注意了到一块霉菌的奇怪作用。他在无意中“撞到”了第一种抗生素——青霉素,这种药物将拯救数千万的生命,直至今日仍是良药。但它直到40年代才开始被广泛使用。

为什么会有这么长的时间间隔?

人们对霉菌杀菌特性的认识,有一段悠久的历史。几百年来,医学专家认为渗出脓汁和排出污秽,意味着身体排出有害物质。同样,几百年来,偏方推荐使用发霉的面包、蛋糕或水果来治疗化脓的伤口。许多成功例子可能归功于存在于土壤和许多其他地方的微小、不起眼的真菌——青霉属霉菌(Penicillium)——的抗菌作用。

在正规医学中,只有约翰·廷德尔(John Tyndall)、路易·巴斯德、约瑟夫·李斯特以及其他人零星地记录道,霉菌阻止了细菌感染实验室的样本,破坏了他们试图培养的细菌培养物。1896-1897年,年轻的法国医生埃内斯特·迪歇纳(Ernest Duchesne)甚至发现,注射青霉属霉菌似乎消除了实验室动物的细菌感染性伤寒。然而,他没能建立明确的相关性,所以法国医疗机构根本就未予注意,而迪歇纳随后就被送去服兵役了。

术语“抗生素”(antibiotic)的意思是“对抗生命”,出现于1942年,美国微生物学家赛尔曼·瓦克斯曼(Selman Waksman)首先使用了这个名字,它通常用来指对抗细菌的药剂。虽然许多物质能杀死细菌,如热焦油和强酸,但抗生素这个词经常指由其他生物,通常是另一种微生物产生的物质。

与之类似的“抗菌剂”(antibacterial)一词,通常用来指不是由生物过程产生的物质,包括磺胺类药物,它们在30年代开启了医学的新纪元。它们不是抗生素,因为它们是在实验室合成的,但它们是抗菌剂,一类能杀死或抑制微生物的物质。市场上第一类磺胺类药物是百浪多息(Prontosil),随后,在“二战”前出现了许多类似的抗菌药物。

1939年,德国细菌学家格哈德·多马克(Gerhard Domagk)“因发现百浪多息的抗菌作用”被授予诺贝尔生理或医学奖。六年后,弗莱明和他的团队因首创青霉素获得了同样的奖项。

亚历山大·弗莱明在苏格兰艾尔郡的一个农民家庭长大,就读于当地的基尔马诺克学院(Kilmarnock Academy)。13岁时,他搬到伦敦和他的哥哥汤姆同住。亚力克(弗莱明的昵称)在一家船舶公司工作,直到四年后他从一个叔叔那里继承了一小笔钱,然后他决定跟随汤姆学习医学。1906年,在伦敦西部的圣玛丽医学院(St. Mary’s Hospital Medical School),他以优异的成绩取得了医生资格。“一战”之前,弗莱明就在圣玛丽工作。第一次世界大战期间,弗莱明加入皇家军队医疗团,工作地点在法国布洛涅的军医院,他震惊于许多士兵因伤口感染而死亡。杀菌剂的效果很有限,因为它们渗透得不够深,并且弗莱明确信,实际上它们会损害(消灭细菌的)血细胞。

图:亚历山大·弗莱明,他曾感慨, “一个人有时会发现他自己并未寻找的东西”。

弗莱明实验室的凌乱,结合他的探索精神,合理又意外地促成了青霉素的发现。

战争结束后,弗莱明回到他在圣玛丽学院的研究岗位。在他的导师,杰出的细菌学家和免疫学家阿尔姆罗思·赖特(Almroth Wright)的鼓励下,弗莱明开始研究杀菌药物。1922到1923年间,他发现了一种天然物质,称之为“溶菌酶”。这种酶存在于唾液、泪水、黏液和蛋清中,具有抗菌作用。然而,它的作用有限,而且很难提纯和浓缩。

1928年9月3日,星期一,弗莱明和家人从萨福克郡的住所度假归来。回到工作中,开始整理他的实验室,弗莱明这个人不爱整洁。他一直在研究葡萄球菌(Staphylococcus),这种有害的细菌会引起脓肿、生疖、呼吸道感染和食物中毒。在他的实验室里,等待清洗的试管、烧瓶和培养皿搁置成堆。对接下来发生之事的准确描述各不相同,但当弗莱明和同事与前研究助理默文·普莱斯(Mervyn Price)聊天时,他注意到一个古怪的现象。其中一个应该生长细菌菌落的平皿中,却有一块霉菌菌落,周围没有生长细菌。显然,霉菌阻止了细菌的生长。不清楚霉菌是如何落到平皿中的。微小的真菌孢子几乎到处漂浮,但实验室的窗户是固定关闭的。

出于好奇,弗莱明保留了这个平皿,采集样本并培养它们。这是一个转折点。一位来自真菌小组的同事,查尔斯·拉·图什(Charles LaTouche)鉴定出这种霉菌是青霉菌属的一种,并暂时称之为“红色青霉”(P. Rubrum)。实际上,作为研究哮喘项目的一部分,拉·图什也培养霉菌,包括青霉菌,而孢子可能是从他的实验室飘出来的。弗莱明开始通过一系列标准的实验,来测试他的发现。他将真菌的提取物提纯成浓缩液,他一开始称之为“霉菌汁”,后来称之为“青霉素”。1929年,在他的报告“青霉菌属培养物的抗菌功能,及其在分离溶血性流感杆菌(B. influenzae)中的作用”中,总结了他的一些初步结果,发表在《英国实验病理学杂志》(British Journal of Experimental Pathology)上。

图:20世纪50年代,青霉素

青霉素能杀死或抑制许多细菌的生长,包括葡萄球菌和链球菌(Streptococcus),它们会引起从喉咙痛到肺炎等多种疾病。这些都是革兰氏阳性细菌,它们对一种名为革兰氏染色剂的染料发生反应,能使之变为深蓝色或紫色。大多数对人类有害的细菌是革兰氏阳性的,但也有一些是革兰氏阴性的,它们在革兰氏染色反应时变为粉红色或红色。青霉素似乎对革兰氏阴性细菌基本无效。后来的研究表明,青霉素的作用原理是破坏革兰氏阳性细菌合成细胞壁的过程,随着每个细菌生长和分裂,它变弱的细胞壁会破裂,使内容物溢出。而革兰氏阴性细菌的细胞壁有额外一层外膜,青霉素无法穿透。

弗莱明最初认为自己发现了一种特效药,但这种希望逐渐消失了。进一步研究表明,青霉素不论对人还是动物都是无毒的,这很好。然而它不会长时间留在体内,而是会迅速随尿液排出;它很难获取并被提纯,在储存中容易变质,不能保持稳定。此外,霉菌并不总能产生所需的抗菌物质。弗莱明不知道,青霉菌只在不利条件下产生青霉素,作为一种压制可能争夺同样的食物资源的细菌的生存技巧。一年后,弗莱明的研究助手罗纳德·黑尔(Ronald Hare)证明:1928年8月,在弗莱明度假时,一阵寒流使青霉菌感到了“生存压力”,产生了弗莱明所观察到的抗菌效果。虽然结果不全是弗莱明所希望的那样,但他仍认为青霉素可以作为一种有用的抗菌剂,并将其作为一种有用的实验室“工具”保留在圣玛丽医学院许多年。因为它能抑制一些细菌,但不能抑制其他的,这对于纯化研究中的细菌培养物和疫苗很有帮助。

在其他地方,1930年,弗莱明以前的学生塞西尔·潘恩(Cecil Paine)在谢菲尔德皇家医院用青霉素治疗眼部感染获得了一些成功,但没有报告他的结果。与此同时,弗莱明开始研究其他领域,包括磺胺类药。正如后来他在1940年承认的,他“已经忘记了(青霉素)很多年”。

1939年,故事在牛津大学继续,霍华德·弗洛里(Howard Florey)是牛津大学林肯学院的病理学教授,来自澳大利亚,1921年迁居英格兰,1935年获得了在牛津大学的职位。恩斯特·鲍里斯·钱恩(Ernst Boris Chain)也在那里研究病理学。这名出生于柏林犹太家庭的化学研究生在1933年纳粹崛起后移居英国。1938年,钱恩承担了一个项目,目标是找出抗菌物质是怎样工作的。他和弗洛里一起,读到了弗莱明的工作成果,并选择将青霉素作为研究对象。

牛津大学团队的第三个重要成员是生物化学家诺曼·希特利(Norman Heatley),一名拥有实验室设备使用能力和技巧的助理研究员。和弗莱明一样,钱恩和弗洛里发现青霉素难以分离提纯,尽管它前景美好,但产量很少。因“二战”开始且英国资金匮乏,所以该研究团队向美国洛克菲勒基金会请求资助。在其支持下,1940年中,他们制造了足够多的青霉素来对小鼠进行实验。结果,四只注射了青霉素的小鼠经受住了致命剂量的链球菌,而四只未经注射的小鼠一夜之间全部死亡。研究小组开始标准化剂量强度,并用各种设备——奶桶、瓶子、橡胶制品和玻璃试管——培养霉菌。

1941年2月,科学家们实施了第一次人类青霉素实验,对象是43岁的警察阿尔伯特·亚历山大(Albert Alexander)。病人的一道受感染的划痕产生了可怕的脓肿,影响了他的脸和肺——因为抗生素,这种类型的感染在现在已经很罕见了。注射青霉素让他走上了康复之路,但是在他完全治愈之前,供应的青霉素用完了,导致了他的死亡。然而,接下的五位病人有四位康复了。

这些结果发表在《柳叶刀》上之后,隶属于美国农业部的北方地区研究实验室(NRRL,位于伊利诺伊州皮奥里亚)开始支持这项研究,默克(Merck)、施贵宝(Squibb)、辉瑞(Pfizer)、礼来和立达(Lederle)这些制药公司也表现出兴趣。寻找高产青霉素菌株的工作开始了,人们(尤其是美国军方)将来自世界各地的水果和土壤样本送往皮奥里亚。1943年,一位皮奥里亚的家庭主妇提供了一块产生了大量青霉菌的发霉香瓜。实验人员对样品进行紫外线照射,促使其基因突变以进一步增加产量。人们也找到了霉菌培养的改进方法,美国和英国的公司很快就开始工业化生产青霉素。更多的供应和战场上强烈的需求催生了更多的临床试验。

1944年,给诺曼底登陆的部队供应青霉素大幅减少了因伤口感染的死亡人数。随后军队和平民更广泛地使用青霉素。战争结束时,药厂每个月都能生产足够的青霉素来治疗数以万计的病人。

图:第二次世界大战时期的海报:与死亡赛跑!越快完成这个建筑,我们的伤员就能越快得到青霉素,拯救生命的新药物。

弗莱明、弗洛里和钱恩因其研究,共同获得了1945年的诺贝尔生理学或医学奖,并且弗莱明和弗洛里都受封为爵士。谦虚的弗莱明坚称:“不是我发明了青霉素,而是大自然发明了青霉素。我只是偶然发现了它。”

抗生素的故事还没有结束,其目前的结局也并非十全十美。虽然世界各地仍然在使用青霉素和其后开发的药物,但因为它们被不恰当地用于治疗病毒而非细菌引起的疾病,以及因为病人未能完成疗程(而中途弃药),所以它们的效力已经逐渐削弱。现在,全球每年有150 000人死于多重抗药性结核病和耐抗生素细菌性疾病,如院内感染MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),这造成了严重的健康问题。


作者简介:史蒂夫·帕克(Steve Parker):英国科普作家、编辑和咨询顾问,专注于科普通识和生命科学创作,伦敦动物学会资深会员,曾获2014年英国医学协会颁发的公众理解科学促进奖。


来源:短史记


 

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