强化!对抗超级细菌的“最后武器”

发布: | 发布时间:2021-06-3,星期四 | 阅读:28
P. aeruginosa being ‘popped’ by colistin. (Imperial College London)

在细菌和抗生素之间有一场永恒的军备竞赛:人类不停地研发新的抗生素,细菌玩命进化成可抵抗当前所有抗生素的超级细菌。

目前看,细菌稍占上风,但人类也并非毫无胜算。

很久以前,人类就在把一些抗生素藏起来作为底牌——微生物战场里的核武器——不到万不得已不会使用,以免细菌对它们产生抗性。

它们可以看做是人类的“最后手段”。除了避免被细菌窥探,最后手段必须放到最后使用,还有一些其它原因:包括副作用、成本因素、具体病情等。

科利司汀Colistin就是这样的最后药物。作为世界卫生组织基本药物清单上仅有的17种 “储备” 抗生素之一,科利司汀于20世纪40年代首次被发现,并被用作对付耐多药的病原体的最后手段,如大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌。

然而,科利司汀并不完美。该药物的会产生严重的副作用,使剂量水平受到限制,但在低剂量下,它对病人又并不总是有效。

正因为如此,我们迫切需要了解更多机制。不仅是为了提高抗生素的疗效,也是为了挽救这种药物本身。十年前,细菌对科利司汀开始产生抗药性,现在抗科利司汀的细菌已蔓延到世界各地。

英国伦敦帝国学院的微生物学家Akshay Sabnis说:”随着全球抗生素耐药性危机的持续加速,作为拯救感染超级细菌的病人生命的最后选择,科利司汀正变得越来越重要。

“通过揭示这种古老的抗生素是如何工作的,我们可以想出新的方法,提升药物功效,增强人类对抗超级细菌的武器库。”

奇怪的是,对于一种已经存在了70多年的药物来说,科利司汀的机制仍然有些神秘。直到现在。

在Sabnis领导的一项新研究中,研究人员对多种菌株进行了实验,以调查科利司汀在分子水平上作用。

科利司汀是多粘菌素抗生素的一种,它通过与革兰氏阴性细菌的细胞外膜结合,最终破坏外膜,然后破坏内膜(又称细胞质膜)。

这样一来,这就杀死了微生物——在它们身上打洞,使它们像气球一样爆开。

在这个过程中,科利司汀针对的是细菌外膜中被称为脂多糖的分子,但究竟这种抗生素是如何破坏内部屏障的,我们却不太确定,因为内膜中的脂多糖含量比外膜要低得多。

研究人员经实验证实,脂多糖也是破坏细胞内膜的关键。

研究的资深作者、分子微生物学家Andy Edwards说:”现在看起来很明显,科利司汀会以同样的方式破坏两种膜,但人们总是认为存在两种不同的方式。

“通过在实验室中改变内膜中脂多糖的数量,以及对其进行化学修饰,我们能够表明,科利司汀确实以同样的方式刺穿了细菌的两层表皮,杀死超级细菌。”

更有希望的是,研究人员发现了一种增强科利司汀破坏内膜能力的方法——要归功于一种叫做murepavadin的实验性抗生素,它可以提高细菌内膜中脂多糖的水平。

如果,将科利司汀与murepavadin配对,可以使前者在气球上点缀更多的分子靶点。随后的实验似乎验证了上述推断。

在用被绿脓杆菌感染的小鼠进行的实验中,单用科利司汀或murepavadin本身对细菌几乎毫无作用,但联合疗法在短短三小时内就使细菌单位减少至1/500。

虽然murepavadin还是一种实验性药物,尚未被批准用于人类临床,但新研究照亮了一条前路——老牌抗生素和新盟友联合起来对付一个共同的敌人。

https://www.sciencealert.com/mystery-of-deadly-last-resort-antibiotic-finally-solved-after-70-years


来源:煎蛋网



 

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